全米各地に32チーム(2002年シーズンから)があり、参加チームはアメリカン、ナショナルの2つのカンファレンスに分かれ、さらに北、東、西、南の4つの地区(ディビジョン)に分けてレギュラーシーズンが行われる。
同一カンファレンスの同一地区内ではホーム・アンド・アウェーによる2回づつの総当り(6試合)
同一カンファレンスの別地区とは毎年対戦する地区を変えて1回ずつ総当り(4試合)
交流戦「インターカンファレンス」としてそれぞれお互いのカンファレンスとやはり毎年対戦する地区を変えて1回ずつ総当り(4試合)
同一カンファレンス内で前シーズンの順位が同じで、上記同カンファレス内の1ディビジョンで対戦するディビジョン以外の2チーム（計2試合）
これを9〜12月にかけて17週にわたって展開し(各チームとも1週は休みなので16試合)、その成績で各カンファレンスの地区優勝4チームとそれ以外の勝率上位2チーム(これはワイルドカードという)の計6チームずつがプレーオフに進出する。
プレーオフは各カンファレンスごとの1位とワイルドカードの各チームの成績を元にトーナメントの組分けを行う。まず地区優勝チーム中での上位2チームが準決勝にシード（これをバイという）され、地区優勝チームとワイルドカードのチームの組み合わせて4チームが1回戦を戦う。準決勝の対戦は、第1シードチームが下位シードチームとあたるように決定される。1回戦からカンファレンス・チャンピオンシップまでの試合は成績のよかったチームのフランチャイズで行われる。
両カンファレンスの優勝チーム同士によって争われる「スーパーボウル」は、毎年1月の最終日曜日か2月の第1日曜日に、NFL球団のホームスタジアムの持ち回りで開催される。この試合は全米もとより世界各地で中継放送され、アメリカンフットボールのシーズンを締めくくるにふさわしい一大祭典といわれ、全米視聴率は毎年年間最高である。
また、他メジャースポーツではシーズン中盤に開催されるオールスターゲームは、NFLの場合毎年スーパーボウルの翌週(稀に翌々週。いずれにせよシーズンオフ)に、ハワイ州ホノルルのアロハスタジアムで、｢プロボウル｣という名で開催される。NFL機構がオアフ島西岸にあるリゾートホテルを1週間以上貸し切り、選ばれた選手とその家族が滞在する他、選出された選手がチーム内外の親しい選手や関係者を招いて滞在させる事もあり、選手にとっては、プロボウルに選ばれる事自体が名誉であると同時に年に一度の楽しみでもある。